Onkogene [von *onko- , griech. gennan = erzeugen], Oncogene, Krebsgene, Tumorgene, onc-Gene, die zunächst bei Tumorviren, später aber auch im Kerngenom menschlicher und tierischer Zellen gefundenen Gene, deren Genprodukte unter bestimmten Bedingungen die Ursache für die Transformation gesunder Zellen zu Tumorzellen (Zelltransformation) sind (Krebs). Die viralen Onkogene (Abk. v-Onkogene) werden während des Infektionszyklus (Virusinfektion) onkogener Viren zusammen mit der übrigen Virus-DNA in das Genom der befallenen Zellen integriert. Bei den DNA-Tumorviren besitzen die Onkogene bzw. die von ihnen codierten Proteine nicht nur tumorinduzierende Funktion für die infizierten Zellen, sondern sind auch an der Replikation der viralen DNA beteiligt. Die Onkogene der Retroviren sind dagegen nur für die Transformation der infizierten Zellen verantwortlich und spielen bei der Virusreplikation keine Rolle. In einer Reihe von Tumorzellen, darunter auch in zahlreichen Tumorzellen des Menschen, wurden aktiv transformierende zelluläre Onkogene (Abk. c-Onkogene) gefunden, die sequenzhomolog (Sequenzhomologie) mit bereits charakterisierten Onkogenen aus Retroviren sind. Die aktiv transformierenden viralen (in Retroviren) und zellulären Onkogene leiten sich von sog. Protoonkogenen ab, die stets als normaler, nicht pathogener Bestandteil im Genom gesunder Zellen vorliegen. Die Umwandlung von Protoonkogenen zu aktiv transformierenden zellulären Onkogenen erfolgt durch verschiedenartige somatische Mutationen, induziert z.B. durch Umweltkarzinogene (cancerogen). Das in einer gesunden Zelle in nur geringem Umfang transkribierte Protoonkogen kann z.B. durch Translokation innerhalb des Genoms (gefunden für das sog. c-myc-Onkogen; c-myc) oder durch Insertion von Retrovirus-DNA, die selbst kein Onkogen trägt, unter die Kontrolle eines starken Promotors gelangen, so daß nun mehr Genprodukt gebildet wird. Auch Mutationen innerhalb des normalerweise für das Protoonkogen zuständigen Promotors können zur Änderung der Genproduktmenge führen. Ebenso kann die Amplifikation (Genamplifikation) eines Protoonkogens zu einer übermäßigen Expression des Gens (Genexpression) und somit zur Tumorinduktion führen. Eine weitere Möglichkeit wurde beim sog. c-ras-Onkogen aus dem menschlichen EJ-Blasenkarzinom gefunden: das aktiv transformierende Onkogen unterscheidet sich von dem in gesunden Zellen vorliegenden Protoonkogen durch einen einzigen Basenaustausch innerhalb des codierenden Bereichs (eine Punktmutation; vgl. Abb. 1 ). – Die Funktion der Onkogenprodukte im Zellstoffwechsel und die Wirkung ihrer veränderten Expression nach dem Übergang vom Protoonkogen zum aktiven transformierenden viralen oder zellulären Onkogen sind in vielen Fällen noch ungeklärt. Es erscheint jedoch sicher, daß die Protoonkogene in der Regel entscheidend an der Regulation von Zellwachstums- und Zelldifferenzierungsprozessen (Differenzierung) beteiligt sind, so daß Mutationen dieser Gene eine Störung im Signaltransduktionsweg hervorrufen, die zur Tumorentstehung führen kann. – Die Onkogene können nach ihrer normalen zellulären Funktion in 5 Gruppen eingeteilt werden: 1) Wachstumsfaktoren ( vgl. Tab. 1 ), 2) Rezeptoren ( vgl. Tab. 2 ), 3) Proteine des Signaltransduktionswegs im Cytoplasma ( vgl. Tab. 3 ), 4) Transkriptionsfaktoren ( vgl. Tab. 4 ), 5) Tumorsuppressorgene ( vgl. Tab. 5 ). Onkogene, die zu den Wachstumsfaktoren gehören, beeinflussen die Zelltransformation u.a. dadurch, daß sie überexprimiert (Überexpression) werden und somit den second-messenger-Mechanismus permanent aktivieren. Z.B. konnte für einige virale Onkogene aufgrund ausgeprägter Sequenzverwandtschaften gezeigt werden, daß sie Abkömmlinge von zellulären Wachstumsfaktoren bzw. von deren Rezeptoren sind (z.B. v-sis/platelet derived growth factor [PDGF]; v-erbB/epidermal growth factor-(EGF-)Rezeptor [epidermal growth factor]). Die permanente Aktivierung von second-messenger Mechanismen trifft ebenfalls auf einige Onkogene der Klasse der Rezeptoren zu. Darüber hinaus können veränderten Rezeptoren die extrazellulären Liganden-Bindungs-Domänen fehlen, so daß sie ohne die Bindung eines Wachstumsfaktors permanent ein Signal an die Proteine des Signaltransduktionswegs weiterleiten. Veränderte Proteine des Signaltransduktionswegs (Signaltransduktion; vgl. Abb. 2 ) tragen u.a. zur Zelltransformation bei, indem sie in einem aktivierten, nicht mehr regulierbaren Zustand vorliegen, so daß z.B. durch Phosphorylierungsreaktionen (Phosphorylierung) ununterbrochen weitere zelluläre Proteine aktiviert werden. In einigen Fällen handelt es sich bei derartigen von Onkogenen codierten Proteinen um Tyrosin-spezifische Proteinkinasen (Tyrosin-Kinase). Die onkogen wirkenden Transkriptionsfaktoren greifen störend in die Regulation der Genexpression ein. Sie weisen häufig Deletionen auf, die eine Kooperation mit anderen Transkriptionsfaktoren und zellulären Proteinen verhindern. Die Tumorsuppressorgene, die normalerweise das Zellwachstum inhibieren, scheinen eine sehr wichtige, bisher unterschätzte Rolle bei der Krebsentstehung (Karzinogenese) zu spielen. Sie übernehmen bei der Tumorentstehung eine andere Rolle als die restlichen Onkogene der Gruppen 1–4. Während die zuletzt genannten Onkogene tumorinduzierend wirken, indem sie überexprimiert werden und/oder der zellulären Regulation entzogen sind, tragen mutierte Tumorsuppressorgene zur Zelltransformation dann bei, wenn ihre Genprodukte funktionslos sind oder nicht mehr gebildet werden. Im Gegensatz zu den übrigen Onkogenen, die eine dominante Wirkungsweise ausüben, weisen die meisten Tumorsuppressorgene eine rezessive Funktionsweise auf, d.h., die Mutation eines Allels beeinflußt noch nicht die Suppressoreigenschaft. Dafür ist die Mutation beider Allele notwendig. – Zu den 5 Gruppen der Onkogene zählen sowohl die zellulären Onkogene (c-onc) als auch die viralen Onkogene (v-onc) der Retroviren ( vgl. Tab. 6 ), die sich von zellulären Protoonkogenen ableiten und Bestandteil des retroviralen Genoms sind ( vgl. Abb. 3 ). Man nimmt an, daß die Retroviren diese zellulären Gene über Infektionszyklen in Wirtszellen erworben haben. Eine weitere Gruppe sind die Onkogene der DNA-Viren ( vgl. Tab. 6 ), die nicht homolog zu zellulären Genen sind und u.a. eine Funktion bei der Virusvermehrung übernehmen. Ihre tumorinduzierende Wirkung beruht auf einer zum Teil noch ungeklärten Interaktion mit zellulären Kontrollmechanismen, wodurch die normale Regulation der Zellteilung und -differenzierung gestört wird. – Durch die Untersuchung an Onkogenen wurden Einblicke in einen, möglicherweise aber den auslösenden Teilschritt der Tumorentstehung gewonnen, nämlich in die Veränderung der betroffenen Zellen aufgrund somatischer Mutation von Zellzyklus-regulierenden Genen. Nach wie vor geht man allerdings davon aus, daß zur Bildung eines Tumors mehrere Schritte nötig sind, daß also zur Entstehung eines aktiv transformierenden Onkogens weitere Änderungen (z.B. Induktion durch sog. Tumorpromotoren) hinzukommen müssen. Eine vollständige Transformation von Zellen in vitro (z.B. von embryonalen Ratten-Fibroblasten) erfordert meist eine Kooperation verschiedener Onkogene. Eine Gruppe von Onkogenen (dazu gehören: v-myc und c-myc, Adenovirus E1A, Polyoma large-T) führt zur Immortalisierung der Zellen, die dann durch die Einwirkung einer zweiten Gruppe von Onkogenen (z.B. virale und aktivierte zelluläre ras-Gene [Ras-Proteine], Polyoma middle-T) vollständig transformiert werden können. – Zu menschlichen Protoonkogenen homologe DNA-Sequenzen wurden nicht nur in Wirbeltieren, sondern auch im Genom von Drosophila, von Hefen und Pflanzen identifiziert. Onkogene sind offensichtlich im Organismenreich weit verbreitet und strukturell stark konserviert, was ein weiterer Hinweis auf ihre zentrale Bedeutung für die Regulation des Wachstums gesunder Zellen ist. Adenoviren, Antionkogene, Apoptose, Bishop (M.J.), BRCA1, c-mos, Gentechnologie, p53-Protein, Varmus (H.E.).

G.St./E.G./S.Kl.

Onkogene

Abb. 1: Das aktiv transformierende zelluläre c-ras Onkogen in menschlichen EJ-Blasenkarzinomzellen entsteht aus seinem Protoonkogen durch einen einzigen Basenaustausch: anstelle eines Guanins (G) an der 2. Position des 12. Aminosäuren-Codons steht ein Thymin (T), so daß im zugehörigen Protein statt der Aminosäure Glycin die Aminosäure Valin vorliegt.

Onkogene

Abb. 2: Die meisten Onkogene bzw. die ihnen zugrundeliegenden Protoonkogene sind an Signaltransduktions-Mechanismen aus der Umgebung in das Innere von Zellen beteiligt, wobei im allgemeinen letztlich die Genexpression bestimmter Gene oder Gengruppen über regulatorisch wirksame DNA-Abschnitte (ORU = oncogene responsive units) beeinflußt wird. Aus jeder der Stufen der Signaltransduktion sind entsprechende Onkogene bekannt. Einige Beispiele mit den jeweils allgemein benutzten Bezeichnungen sind in ihrer relativen Lokalisation in einer Modell-Zelle dargestellt.

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Abb. 3: Aufnahme von Protoonkogenen in das Genom von Retroviren:
Zunächst integriert die DNA eines Retrovirus in der Nähe eines Protoonkogens in das Genom der infizierten Zelle. Durch Deletion rückt daraufhin die Provirus-DNA in die Nähe des Protoonkogens, wobei mehr oder weniger große 3'-terminale Bereiche des Provirus und 5'-terminale Bereiche des Protoonkogens verlorengehen. Das gemeinsame Transkriptionsprodukt des 5'-Anteils des Provirus und des Protoonkogens können schließlich zusammen mit intakter Virus-RNA in ein Virus-Partikel verpackt werden (jedes Retrovirus-Partikel enthält zwei RNA-Moleküle). Rekombination auf DNA-Ebene (bei einer späteren Infektion) kann dazu führen, daß das Protoonkogen in ein bislang intaktes Virus-Genom aufgenommen wird. Da bei dieser Rekombination wesentliche Teile des Virus-Genoms verlorengehen, kann die Vermehrung dieses Virus nur noch mit Hilfe anderer, intakter Retroviren erfolgen, die noch sämtliche für die Replikation und Verpackung der Virus-RNA notwendigen Funktionen codieren (Helfer-Viren). Wie die in das Virus-Genom integrierten Protoonkogene zu aktiv transformierenden viralen Onkogenen werden, ist nicht endgültig geklärt. Eine Möglichkeit ist, daß das Protoonkogen unter der Kontrolle des in der LTR-Region des Retrovirus befindlichen Promotors erheblich stärker transkribiert wird. Wellenlinien symbolisieren Wirts-DNA, AAA steht für das poly(A)-Ende der mRNA; LTR = Abk. für Long Terminal Repeat (LTR; Retroviren).

Onkogene

Tab. 1: Zelluläre Onkogene; 1. Klasse: Wachstumsfaktoren

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Tab. 2: Zelluläre Onkogene; 2. Klasse: Rezeptoren (-R)

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Tab. 3: Zelluläre Onkogene; 3. Klasse: Proteine des Signaltransduktionswegs im Cytoplasma

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Tab. 4: Zelluläre Onkogene; 4. Klasse: Transkriptionsfaktoren

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Tab. 5: Zelluläre Onkogene; 5. Klasse: Tumorsuppressorgene

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Tab. 6: VIRALE ONKOGENE