Virusinfektion w, Befall von suszeptiblen Zellen bzw. Organismen (Infektion) mit einem Virus (Viren), meist verbunden mit anschließender Virusvermehrung. Der Verlauf einer Virusinfektion ist abhängig von den Eigenschaften des Virus und der Wirtszelle und den Wechselbeziehungen zwischen beiden. Verlauf und Pathogenese einer Virusinfektion im Organismus hängen außerdem ab von der Ausbreitung der Viren im Körper, der Immunantwort und von nicht-immunologischen Faktoren. – Bei Virusinfektion einer Zelle kann es zur Virusvermehrung (produktive Infektion) und Zerstörung der Wirtszelle (lytischer Infektionszyklus) kommen oder zu einer mehr oder weniger dauerhaften Assoziation zwischen Virus und Zelle: a) Lysogenisierung von Bakterien bei temperenten Bakteriophagen (z.B. Lambda-Phage, Mu-Phage); b) Immortalisierung und Transformation von Zellen durch DNA-Tumorviren und RNA-Tumorviren, meist verbunden mit Integration eines Teils oder des gesamten Virusgenoms in das Wirtszell-Genom; c) Virusvermehrung ohne Zerstörung der Wirtszelle (persistente Virusinfektion; Persistenz); diese Art der Virusinfektion findet man häufig bei RNA-Viren, deren Virionen eine äußere Lipoproteinhülle (Envelope; Virushülle) tragen und durch budding (s.u.) freigesetzt werden. DNA-Viren und andere RNA-Viren (z.B. Picornaviren, Togaviren, Influenzaviren) sind meist cytozid und zerstören die Zellen, in denen sie sich vermehren. Kommt es nicht zur Produktion infektiöser Virionen (z.B. in nicht-permissiven Zellen, denen für die Virusvermehrung wichtige Funktionen fehlen, oder wegen genetischer Defekte des Virus), spricht man von abortiver Infektion. Der Verlauf einer produktiven Virusinfektion wurde besonders intensiv bei Bakteriophagen (einzelsträngige DNA-Phagen, einzelsträngige RNA-Phagen) untersucht und bei verschiedenen Tierviren unter Verwendung von Zellkulturen. Es lassen sich folgende Stadien unterscheiden: 1) Adsorption (engl. attachment) der Viruspartikel an die Wirtszelle durch spezifische Wechselwirkung zwischen Proteinen des Virus-Capsids oder der Lipoproteinhülle und Rezeptoren (Virusrezeptoren) auf der Zelloberfläche; bestimmt hauptsächlich den Wirtsbereich (engl. host range) eines Virus und Resistenz bzw. Suszeptibilität (Empfänglichkeit) einer Zelle gegenüber einer Virusinfektion. 2) Aufnahme (Penetration, engl. entry) der Virionen in die Zelle und Freisetzung (engl. uncoating) der Virus-Nucleinsäure. Bei Bakteriophagen wird die DNA in die Zelle injiziert, das Capsid verbleibt außerhalb ( Bakteriophagen I
Bakteriophagen II
). Bei Tierviren existieren verschiedene Mechanismen der Penetration: a) rezeptorvermittelte Endocytose und Aufnahme in coated vesicles, nach Verlust der Clathrinhülle (Clathrin) Fusionierung mit Endosomen und später mit Lysosomen, schließlich Fusionierung der Virushülle mit der Lysosomenmembran und Freisetzung des Nucleocapsids ins Cytoplasma (Beispiel: Togaviren); b) Fusion der Virushülle mit der Zellmembran (Beispiel: Paramyxoviren); c) Aufnahme in Endosomen und uncoating an der Zellmembran (z.B. bei Adenoviren). Durch Auflösung der Virionstruktur sind infektiöse Viruspartikel nicht mehr nachweisbar (Eklipse). Das „uncoating“ erfolgt u.a. durch Änderungen der Konformation des Capsids und Verlust bestimmter Capsidproteine, proteolytische Spaltung, Synthese viruscodierter uncoating-Proteine in einem zweistufigen uncoating-Prozeß (bei Pockenviren). Häufig bleibt die Nucleinsäure mit Virusproteinen assoziiert; bei RNA-Viren mit Virion-assoziierter Transkriptase (RNA-Viren mit Minusstrang-RNA, Reoviren, RNA-Tumorviren) kommt es zur Aktivierung dieses Enzyms. 3) Replikation des Virusgenoms und virale Genexpression. Hierbei sind vielfältige Strategien, abhängig von Art und Organisation des Virusgenoms, bei den verschiedenen Viren verwirklicht ( vgl. Abb. 1 ). Die Nucleinsäure-Replikation findet entweder im Kern (DNA-Viren mit Ausnahme der Pockenviren, Orthomyxoviren und Retroviren) oder im Cytoplasma (alle sonstigen tierischen RNA-Viren, Pockenviren) statt. 4) Morphogenese (Zusammenbau, engl. assembly) und Freisetzung (engl. release) der Virionen. Die Zusammenlagerung der Strukturproteine zu Capsomeren und Capsiden erfolgt häufig spontan (self assembly, Selbstorganisation), in mehreren Teilschritten (Beispiel: Phage T4, T-Phagen; Genwirkketten I ) und unter proteolytischer Spaltung (Proteolyse) von Vorläuferproteinen (z.B. Picornaviren, Pockenviren). Die Virusnucleinsäure wird in die vorgeformten Capside aufgenommen (Verpackung). Die Freisetzung der neugebildeten Virionen erfolgt bei „nackten“ Viren (d.h. ohne äußere Lipoproteinhülle) meist durch Zerstörung der Wirtszelle, bei Viren mit Envelope durch einen Knospungsprozeß (engl. budding) an zellulären Membranen ( vgl. Abb. 2 ), meist der Plasmamembran, jedoch auch am rauhen endoplasmatischen Reticulum, Golgi-Apparat (Bunyaviren, Coronaviren) oder an der Kernhülle (Herpesviren). – Im Organismus verlaufen viele Virusinfektionen, auch von virulenten Viren (Virulenz), häufig ohne Krankheitserscheinungen (inapparente Infektion). Erkrankungen werden meist hervorgerufen durch die Virusvermehrung und die damit verbundenen Schädigungen und Zerstörungen von Zellen, Geweben und Organen. Virusinfektionen mit klinischen Symptomen (Viruskrankheiten) lassen sich nach Dauer der Inkubationszeit, Anwesenheitsdauer des Virus im Körper u.a. in verschiedene Kategorien einteilen ( vgl. Abb. 3 ). Bei vielen Viren kommt es nach einer Infektion zum lang andauernden Verbleib in bestimmten Zellen oder Geweben des Körpers (persistente Virusinfektion, Viruspersistenz), wobei entweder eine Produktion infektiöser Viruspartikel auf niedrigem Niveau stattfindet (chronische Infektion) oder fehlt (latente Infektion). Das Eindringen der Viren in den Körper von Mensch und Tier erfolgt hauptsächlich durch Infektion von Zellen der Haut, des Verdauungs-, Atmungs- und Genitaltrakts. Die Infektion kann lokalisiert bleiben oder sich im Körper ausbreiten (generalisierte Infektion). Die Virusausbreitung erfolgt durch Infektion der regionalen Lymphknoten, Transport der Virionen über den Blutweg (Virämie) und über die peripheren Nerven und Infektion zusätzlicher Zielorgane ( vgl. Abb. 4 ). Reaktionen des menschlichen und tierischen Organismus auf eine Virusinfektion sind hauptsächlich die humorale Immunität (spezifische Immunantwort [Abb.]) und die zellvermittelte Immunität (u.a. Bildung von Antikörpern [Immunglobuline], die zu einer Neutralisierung der Virion-Infektiosität [Virusneutralisierung] führen, Aktivierung von T-Lymphocyten [Lymphocyten-Aktivierung], Makrophagen [aktivierter Makrophage] und anderer Immunzellen, Aktivierung von Komplement [komplementabhängige Cytolyse], Immun-Cytolyse infizierter Zellen), die Produktion von Interferonen und ein Anstieg der Körpertemperatur (Fieber), die insgesamt eine Eliminierung des infektiösen Agens und eine Beendigung der Virusinfektion herbeiführen können. Die Immunantwort kann jedoch auch kausal zur Erkrankung beitragen (Immunopathien). Resistenz bzw. Empfindlichkeit eines Individuums gegenüber einer Virusinfektion und der Schweregrad der Erkrankung hängen außerdem ab von der genetischen Konstitution, Alter (Altern), Ernährung und sozio-ökonomischen Verhältnissen, Hormonstatus (z.B. kommt es bei Schwangerschaften häufiger zur Reaktivierung persistenter Viren) und dem Immunsystem (so ist beim Vorliegen einer Immunsuppression infolge einer Immundefizienz-Erkrankung [z.B. AIDS, HIV-Infektion] oder klinischen Behandlung die Empfindlichkeit gegenüber vielen Virusinfektionen erhöht; es kommt zu schwereren Verlaufsformen und zur Reaktivierung persistenter Viren). Eine Virusinfektion ( vgl. Infobox ) hinterläßt meist eine zeitweilige oder dauerhafte Immunität und damit einen Schutz gegen nochmalige Infektion mit dem gleichen Virus. Die Verfügbarkeit geeigneter Impfstoffe ermöglicht eine Schutzimpfung (aktive Immunisierung, attenuierte Viren, Immunisierung, passive Immunisierung) gegen bestimmte Virusinfektionen (beim Menschen z.B. Masern, Röteln, Grippe, Poliomyelitis, Gelbfieber, Hepatitis A, Hepatitis B, Tollwut) und kann in günstigen Fällen sogar zur Ausrottung von Viren führen (Pockenviren, Pocken). – Die Virus-Übertragung von einem Organismus auf den anderen erfolgt auf verschiedenen Wegen, u.a. durch Kontakt mit kontaminierten Gegenständen (Kontamination, Sterilisation) und Nahrungsmitteln (z.B. Enteroviren), durch kontaminiertes Blut (bei Bluttransfusionen) und Blutpräparate sowie durch kontaminierte Nadeln und Spritzen (z.B. Hepatitisvirus B, AIDS-Virus [HIV]), durch direkten Haut- bzw. Schleimhautkontakt (z.B. Papillomviren, Herpesviren, AIDS-Virus), Tröpfcheninfektion (z.B. Influenzaviren, Masernviren, Rhinoviren), durch Biß von Wirbeltieren (Rabiesvirus [Rhabdoviren]) oder durch als Vektoren dienende, beißende oder stechende Arthropoden (Arthropodenviren, Arboviren), während der Schwangerschaft von der Mutter auf den Embryo oder Fetus (z.B. Rötelnvirus [Togaviren]; Embryopathie). – Zur Doppelinfektion einer Zelle mit 2 verschiedenen Viren: vgl. Infobox . – Eine Infektion durch Pflanzenviren unterscheidet sich in einigen Aspekten wesentlich von der Infektion durch Tierviren oder Bakteriophagen – hauptsächlich bedingt durch die Zellwände der Pflanzenzellen. So gelangen die Pflanzenviren nicht durch spezifische Rezeptor-Interaktionen ins Zellinnere, sondern werden durch tierische Vektoren oder über Verletzungen eingeschleust. Um eine Virusausbreitung von Zelle zu Zelle zu ermöglichen, codieren Pflanzenviren für spezielle „movement-Proteine“ (virale Transportproteine). HIV (Abb.), HIV-Infektion (Abb.), Infektionskrankheiten.

E.S.

Virusinfektion

Abb. 1: Genexpression bei Tierviren: Beziehungen zwischen Virusgenom und messenger-RNA (mRNA):
Bei RNA-Viren mit segmentiertem Genom entspricht meist jedes Segment einem Gen (Orthomyxoviren, Reoviren). Bei RNA-Viren mit einteiligem Genom werden entweder verschiedene subgenomische mRNAs transkribiert, die jeweils für ein Protein codieren (Paramyxoviren, Rhabdoviren), oder ein Polyprotein wird durch proteolytische Spaltung in die endgültigen Proteine zerlegt (Picornaviren, Togaviren). Bei den segmentierten Genomen der Arenaviren und Bunyaviren besitzen einige der Genom-RNAs eine sog. ambisense-Orientierung, da ihre 5'-Enden als mRNAs dienen. Bei den meisten DNA-Viren und den Retroviren werden die reifen mRNAs durch Spleißen erzeugt. Bei DNA-Viren mit doppelsträngigem (±) Genom werden mRNAs entweder von beiden DNA-Strängen (Adenoviren, Polyomaviren) oder nur von einem DNA-Strang (Papillomviren) transkribiert. Gene, deren Expression vor Beginn der viralen DNA-Replikation erfolgt, werden als frühe Gene bezeichnet. Sie wirken hauptsächlich als Replikationsenzyme, regulatorisch wirksame und transformierende Proteine. Späte Gene, deren Transkription nach Beginn der DNA-Replikation einsetzt, codieren meist für Virion-Strukturproteine.

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Abb. 2: Reifung von Virionen des Herpes-simplex-Virus Typ 1 durch budding an der inneren Kernmembran. Die Nucleocapside wandern an Stellen der Kernmembran, in die virusspezifische Glykoproteine eingelagert sind (a). Unter Ausstülpung (b) und Abschnürung (c) von der zellulären Membran kommt es zur Bildung reifer, aus Nucleocapsid und Lipoproteinhülle zusammengesetzter Virionen (d, e), die über das endoplasmatische Reticulum nach außen transportiert werden. Im Zellkern (N) sind neben kompletten Nucleocapsiden auch leere Capside zu erkennen.

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Abb. 3:
a Akute Infektion:
Nach einer Inkubationszeit von wenigen Tagen bis Wochen kommt es zum Auftreten von Krankheitssymptomen. Infektiöse Viren sind meist nur kurz vor bis nach der Krankheitsperiode (senkrechter Balken) im Blut, in Sekreten oder Exkreten vorhanden und werden vom Körper innerhalb weniger Wochen eliminiert (Beispiele: Pocken, Masern, Grippe, Poliomyelitis).
b–f Persistente Virusinfektionen:
b Akute Infektion mit anschließender Viruspersistenz, die nach Jahren zu einer tödlich verlaufenden Erkrankung führt. Beispiel Masernvirus: Masern und subakut sklerosierende Panencephalitis (SSPE); HIV: akute Infektion und AIDS (HIV-Infektion).
c Latente Infektion: nach einer akuten Infektion persistiert das Virus im Körper; Reaktivierung des Virus führt zum Auftreten erneuter akuter Infektionen. In den symptomfreien Perioden sind infektiöse Viren nicht nachweisbar (gestrichelte Linie). Beispiele: Varizellen-Zoster-Virus, Herpes-simplex-Viren.
d, e Chronische Infektion: im Gegensatz zur latenten Infektion werden bei chronischer Infektion infektiöse Viren über einen längeren Zeitraum produziert und ausgeschieden; es besteht eine fortdauernde Virämie. Es kann nach Jahren zum Auftreten von Immunkomplexkrankheiten oder Tumoren kommen. Beispiele: Hepatitisviren, Leukämieviren (RNA-Tumorviren), Aleutenkrankheit der Nerze (Parvoviren).
f slow-Virus-Infektion: persistente Virusinfektion, die nach sehr langer Inkubationszeit zu einer progressiven, letalen Erkrankung führt (slow-Viren, Prionen).

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Abb. 4: Ausbreitungs- und Transportwege von Virionen im menschlichen Körper bei Virusinfektionen. An den mit (+) gekennzeichneten Stellen kann eine Virusreplikation stattfinden. Wesentliche Ausscheidungs- und Übertragungswege infektiöser Virionen (breite Pfeile) sind für einige Viruskrankheiten angegeben. Infektion des Gehirns führt nicht zu einer weiteren Virusübertragung (durchgestrichener Pfeil).