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Krebsforschung: Schmaler Grat zwischen Gut und Böse

Wie schmal der Grat zwischen gut- und bösartig, zwischen blockierter und hemmungsloser Zellteilung ist, zeigen überraschende Erkenntnisse zu zwei bislang oft unheilbaren Tumoren: dem schwarzen Hautkrebs und den Glioblastomen im Gehirn.
Jährlich 8000 Menschen sterben allein in den USA am malignem Melanom, dem "schwarzen Hautkrebs". Einem Glioblastom, einem bösartigen Hirntumor, erliegen sogar 13 000 Amerikaner. Angesichts dieser Zahlen lastet – trotz großer Fortschritte in der Tumorforschung – ein hoher Erwartungsdruck auf den Krebsmedizinern. Patienten wie Onkologen greifen nach jedem Hoffnungsschimmer, der sich in der Grundlagenforschung abzeichnet.

Onkogene in Schach halten

So weckte die Entdeckung, dass in vielen malignen Melanomen ein zelleigenes Gen namens BRAF zu einem daueraktiven Krebsauslöser mutiert ist, schnell Erwartungen, dessen wachstumsenthemmende Wirkung gezielt ausschalten zu können. In ersten klinischen Studien erwiesen sich BRAF-Inhibitoren jedoch als wenig wirksam. Verblüfft waren die Wissenschaftler auch, als sie die aktivierenden BRAF-Mutationen bei der Mehrzahl harmloser Muttermale, so genannter Nävi, nachwiesen.

Die bloße Anwesenheit eines mutierten Onkogens macht eine Zelle also noch nicht zur Tumorzelle. Womit halten die Pigment bildenden Melanozyten der Nävi ihre potenziell so fatalen Genmutationen in Schach? Bei genauerem Hinsehen stellte sich heraus, dass die Zellen offenbar wegen ihrer BRAF-Mutation sich nicht mehr teilen, altern und schließlich absterben – Prozesse, die als Seneszenz bezeichnet werden.

Den Unterschied zwischen normalen und entarteten Melanozyten vermutete ein Forscherteam um Michael Green von der Universität von Massachussetts in Worcester in einem winzigen zweiten genetischen Defekt der Krebszellen. Unter Tausenden von Genen des gesamten Genoms suchten die Wissenschaftler nach Kandidaten, deren Proteinprodukte wuchernde Melanomzellen im Reagenzglas unschädlich machen können [1].

Dabei stießen sie nun auf ein Genprodukt mit dem Kürzel IGFBP7.
"Melanomzellen schalten die Produktion dieses Schlüsselregulators ab"
(Michael Green)
Dieser natürliche Melanomabwehrfaktor wird von gesunden Hautpigmentzellen in geringen Mengen, von Nävuszellen mit der BRAF-Mutation jedoch deutlich stärker produziert und ausgeschüttet. Tatsächlich unterdrückte der Faktor auch das Wachstum von in Mäuse injizierten menschlichen Melanomzellen, wenn diese die abnorme BRAF-Variante aufwiesen.

Demnach sorgt das Protein dafür, dass sich die mutierte Hautzelle statt zu einem Tumor in ein harmloses Muttermal entwickelt. Fehlt es, lauert eine tödliche Gefahr. "Melanomzellen schalten die Produktion dieses Schlüsselregulators ab", erläutert Green. "Dadurch entgehen die Zellen der Seneszenz und bilden einen Tumor."

Der feine Unterschied

Was IGFBP7 beim schwarzen Hautkrebs stellt STAT3 bei metastasierenden Glioblastomen dar: Die Erkenntnis, dass das STAT3-Gen in verschiedenen Tumoren als Onkogen wirkt, schien neue Optionen zu ihrer Bekämpfung zu eröffnen. Wenn das Gen durch Mutation das Krebswachstum anstachelt, sollte seine Hemmung den Tumor wieder zurückdrängen können, so die Hoffnung vieler Wissenschaftler. Doch diese optimistische Sichtweise greift zu kurz, wie ein Forscherteam um Azad Bonni von der Harvard Medical School in Boston nun erkannt hat [2].

Denn auch bei diesem Beispiel erweist sich die Natur als erfinderischer als vermutet und lässt sich nicht in einfache Entweder-oder-Kategorien einordnen:
"Man kann völlig daneben liegen, wenn man Patienten durch die Hemmung von STAT3 behandelt"
(Azad Bonni)
Zur Verblüffung der Forscher erwies sich STAT3 in bestimmten Glioblastomen nicht als Krebsauslöser, sondern im Gegenteil als Tumorsuppressor, der sein Wachstum strikt begrenzt. Bei einem Patienten mit solch einem Glioblastom würde die Blockade des Proteins den Krebs also erst recht entfesseln.

"Man kann völlig daneben liegen, wenn man Patienten durch die Hemmung von STAT3 behandelt", mahnt daher Bonni. Grund sind feine Unterschiede in der genetischen Ausstattung der jeweiligen Tumorzellen, wie weitere Untersuchungen der Arbeitsgruppe ergeben haben.

Beide Studien veranschaulichen, wie schwierig und zugleich notwendig es ist, vereinfachende Denkmuster in der Krebsbekämpfung abzustreifen und Behandlungsstrategien an den jeweiligen Tumorsubtyp anzupassen. Viel spricht dafür, dass Tumoren biologisch betrachtet oft ähnlich individuell sind wie die zugehörigen Patienten.

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